Được sự cho phép của Trịnh Kiểm, Nguyễn Hoàng cùng gia quyến tức tốc vào Nam. Năm 1558, ông cùng con em Thanh Nghệ tiến vào đất Thuận Hóa đóng ở xã Ái Tử (sau gọi là kho Cây Khế), thuộc huyện Đăng Xương, tỉnh Quảng Trị. Năm 1559, ông được vua Lê cho trấn thủ đất Thuận Hóa, Quảng Nam.